Mùa thu năm 616, Đỗ Phụ Uy lập căn cứ địa tại Lục Hợp (六合, nay thuộc Nam Kinh, Giang Tô). Lý Tử Thông và Tả Tương Tài (左相才) cũng đóng quân gần đó, và Tùy Dạng Đế khi đó đang ở Giang Đô (江都, nay thuộc Dương Châu, Giang Tô) biết tin liền phái hữu ngự vệ tướng quân Trần Lăng (陳稜) suất 8.000 tinh binh đi đánh Đỗ Phục Uy. Thoạt đầu, Trần Lăng giành được một số chiến thắng, song đến mùa xuân năm 617, Đỗ Phục Uy đã cố ý chọc tức Trần Lăng khi gửi y phục phụ nữ cho Trần Lăng và trong thư gọi Trần Lăng là "Trần mỗ" (bà già Trần). Trần Lăng quả nhiên rất tức giận, vội vã tiến công trong khi chưa chuẩn bị kỹ, kết quả là bị Đỗ Phục Uy đánh bại song may mắn chạy thoát. Sau đó, Đỗ Phục Uy công chiếm Cao Bưu (高郵, nay thuộc Dương Châu) rồi Lịch Dương (歷陽, nay thuộc Sào Hồ, An Huy), biến Lịch Dương thành căn cứ địa và xưng là Lịch Dương tổng quản. Sau đó, ông tập hợp được thêm quân từ các phiến quân địa phương.

Khoảng thời gian này, Đỗ Phục Uy lựa chọn ra 5.000 binh sĩ cảm tử và gọi họ là thượng mộ (上募), đối đãi tốt và đồng cam cộng khổ với họ. Bất cứ khi nào giao chiến, Thượng mộ sẽ đánh trước, và sau khi giao chiến thì họ sẽ canh chừng phía sau. Sau trận chiến, Đỗ Phục Uy sẽ kiểm tra lưng của các Thượng mộ, nếu ai có vết thương ở trên lưng thì sẽ bị xử tử vì bị quy tội đã thoát lui khi chưa được phép. Bản thân Đỗ Phục Uy không thu gom của cải, song ông chia các chiến lợi phẩm cho các binh sĩ. Nếu tướng sĩ nào chiến tử, Đỗ Phục Uy sẽ buộc thê thiếp của người đó tuẫn táng. Các hành động của ông đã nâng cao tinh thần chiến đấu cho binh sĩ.

Vào mùa xuân năm 618, tướng Vũ Văn Hóa Cập tiến hành binh biến sát hại Tùy Dạng Đế rồi tôn Dương Hạo làm hoàng đế, từ bỏ Giang Đô và dẫn quân tiến về phía bắc. Trước khi Vũ Văn Hóa Cập rời Giang Đô, ông ta phái sứ giả đến chỗ Đỗ Phục Uy, bổ nhiệm Đỗ Phục Uy làm Lịch Dương thái thú. Đỗ Phục Uy từ chối quy phục Vũ Văn Hóa Cập, thay vào đó ông thượng biểu quy phục trên danh nghĩa Dương Đồng ở Lạc Dương. Dương Đồng phong cho Đỗ Phục Uy làm Đông đạo đại tổng quản, phong tước Sở Vương. Đỗ Phục Uy di cư đến Đan Dương, tiến dụng nhân sĩ, đại tu khí giới, thu thuế, bỏ luật tuẫn táng, những kẻ cướp bóc gian ác và quan lại tham ô bất kể nặng nhẹ đều bị giết.

Trong khi đó, Đỗ Phục Uy tiến hành tranh giành quyền kiểm soát khu vực với Trần Lượng- người chiếm cứ Giang Đô sau khi Vũ Văn Hóa Cập rời đi; Lý Tử Thông có căn cứ ở Hải Lăng (海陵, nay thuộc Thái Châu, Giang Tô); và Thẩm Pháp Hưng có căn cứ ở Bì Lăng (毗陵, nay thuộc Thường Châu, Giang Tô). Vào mùa thu năm 619, Lý Tử Thông bao vây Trần Lăng ở Giang Đô, Trần Lăng cầu viện cả Thẩm Pháp Hưng và Đỗ Phục Uy, Đỗ Phục Uy đã đích thân dẫn quân đến giải vây cho Giang Đô, trong khi Thẩm Pháp Hưng phái con là Thẩm Quan (沈綸) dẫn quân đến. Lý Tử Thông đã mộ người Giang Nam giả làm binh lính của Thẩm để tiến công quân của Đỗ vào ban đêm, Đỗ Phục Uy không nhận ra nên đã phái binh tiến đánh quân Thẩm. Hai đội quân này tiến đánh lẫn nhau, không thể hỗ trợ được cho Trần Lăng nữa, Lý Tử Thông sau đó đã chiếm được Giang Đô, Trần Lăng chạy đến chỗ Đỗ Phục Uy. Cả Thẩm Quan và Đỗ Phục Uy đều triệt thoái, Lý Tử Thông chiếm được khu vực quanh Giang Đô, tự xưng đế.

Tại Lạc Dương, Vương Thế Sung đã buộc Dương Đồng phải thiện nhượng, kết thúc triều Tùy và lập nên nước Trịnh, trước tình thế này, lại có sứ giả Đường đến chiêu hàng, Đỗ Phục Uy quyết định quy phục triều Đường. Năm 620, Đường Cao Tổ khiển sứ ban cho Đỗ Phục Uy làm Đông Nam đạo hành đài thượng thư lệnh, Giang Hoài dĩ nam an phủ đại sử, Thượng trụ quốc, phong làm Ngô Vương, ban cho họ Lý của hoàng tộc Đường, phong con của Phục Uy là Đức Tuấn làm Sơn Dương công, thưởng 5.000 tấm vải, 300 con ngựa.